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O Parque Nacional de Everglades da Florida está sob ameaça. Uma invasão de pitões da Birmânia está a dizimar esta maravilha natural do sul e a aniquilar espécies inteiras de animais. Agressivas, vorazes e detentoras de uma taxa de reprodução muito rápida, estas pitões não têm predadores naturais capazes de as deter... à exceção do homem.
Para combater estas serpentes, o estado implementou o Programa de Eliminação das Pitões. Com o fim da época dos alígatores, os melhores caçadores do Luisiana oferecem-se para ajudar nesta caçada: Troy Landry, o Rei do Pântano, o seu filho Chase, detentor de uma pontaria exímia, o lendário caçador de alígatores Bruce Mitchell e o pescador de pesca grossa Zak Catchem. Juntamente com o caçador de cobras profissional Bill Booth, estes homens mergulharão nas profundezas do Parque Natural de Everglades para capturar estas criaturas sinistras.
Caçadores de Serpentes mostra uma batalha primitiva entre homens e estes animais perigosíssimos, na qual, os caçadores estão determinados a proteger a comunidade, as espécies nativas e o meio ambiente a todo o custo.